Bu yazıda 'neden iPTH düzeyi yüksek olan
kronik böbrek yetmezlikli hastaların bir
kısmında yüksek turn-overli kemik hastalığı
gelişirken, diğer bir kısım hastalarda ise düşük
turnoverli kemik hastalığı görülmektedi?'
sorusunun yanıtını arayacağız.
Parathormon kalsiyum metabolizması
Kalsiyum
başta kemiğin mineralizasyonu, koagulasyon
kaskadının düzenlenmesi ve membranda stabiliteyi
sağlaması açısından vucut için oldukça önemli
fonksiyonlar üstlenmektedir.
Kalsiyumun
% 98 i kemiklerde bulunur. Ekstraselüler
sıvıdaki kalsiyum ise 8.8-10.4 mg / dl
oranındadır.
Kalsiyum düzeyi albümin ile korelasyon gösterir;
4 gr albüminin altında her 1 gr azaldığında
ölçülen kalsiyum düzeyine 0.8 mg / dl eklenir.
Asidoz varlığında iyonize kalsiyum artar.
Alkaloz varlığında ise iyonize kalsiyum azalır.
Özellikle klinik olarak taşipneye bağlı
respiratuar alkalozda belirginleşir. Kalsiyum
büyük oranda
proksimal intestinal sistemde - en fazla
duodenumda - absorbe edilir.
Glomerule gelen kalsiyumun (6-10 gr/ gün) %60 ı
proksimal tubulden, % 25 oranında henleden ;
geri kalan ise distal tubulden gerçekleşir
İyonize kalsiyumdaki 0.1 mg lık oynamalar dahi
derhal PTH tarafından algılanarak PTH’ u distal
tubul düzeyinde etkileyerek dakikalar içinde
yeni denge kurulur.
Oysa 1,25- (OH )2 D3 üzerinden gerçekleşen
kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesi 24- 48
saat içinde gerçekleşir.
Kalsiyum dengesinde rol alan hormonlar aşağıdaki
verilmektedir:
D vitamini : 1,25- (OH)2 –D3
Kalsitonin
Parathormon
Seks steroitleri
GH
Glukokortikoitler
Tiroit hormonu
Yukarıdaki hormonlar arasında yer alan
parathormonu bu yazıda ele alacağız ve kemik
metabolizmasındaki rolünü değerlendireceğiz.
Parathormon ve kronik böbrek yetmezliği
Kemik metabolizması ve parathormon ilişkisi en
belirgin olarak kronik böbrek yetmezliği olan
hastalarda ele alınmakta ve klinik
değerlendirmede tedavi edilmesi bakımından
dikkatleri üzerine çekmektedir.
Kronik renal yetmezlikte GFR % 30 un altına
indiğinde nefronlar yeterince fosfor atımını
sağlayamayacaktır. Sonuçta fosfor retansiyonu
gelişir. GFR < % 25 in altına indiğinde ise
böbrekte sentezlenmekte olan 1-25- (OH)2 D3
azalmaya başlar. Bu evrede hipokalsemi
ve hiperfosfatemi meydana gelir.
Kronik renal
yetmezlikte hipokalsemi ve hiperfosfatemi
parathormon düzeyini arttırır. Bu durum
sekonder hiperparatiroidizm olarak da
adlandırılır. Bu durumda artan parathormon kemik
üzerinde iki temel etkiye yol açmaktadır: Yüksek ve düşük
turn-overli kemik hastalığı.
1)Yüksek turn-overli kemik hastalığı
Sekonder hiperparatiroidizm sonucu gelişir Hem
osteoblastik hem de osteoklastik aktivite artışı
sözkonusudur. Kemik dokunun yerini fibrozis ve
kist formasyonu alır – brown tümörü, renal
osteodistrofi meydana gelir. Renal
osteodistrofiyi başlatan fosfor retansiyonudur
ve kısmen hipokalsemidir.
2) Düşük turnoverli kemik hastalığı
Osteomalazik kemik hastalığı
Kalsiyum ve fosfor emilimi defekti ve D
vitamini yetersizliği sonucu mineralizasyon
defektidir. Kemik ağrıları ve spontan kırıklar
sıktır.
Adinamik kemik hastalığı
Klinik osteomalazik kemik hastalığına benzer ;
Bu patolojinin temel nedeni kemikte aluminyum
birikimi olduğu vurgulanmaktadır.
Üremik kemik hastalığında tedavide fosfor
bağlayıcı ajanlar kullanılır : AL (OH ) 2 ve Ca
karbonat ve Ca asetat . Ayrıca tedavide PTH u
baskılaması ve yetersiz sentezlenmesi nedeniyle
D vitamini verilmelidir.
Burada şu soruyu
sormak gerekmektedir: Neden parathormon
yüksek olmasına rağmen kronik böbrek yetmezliği
olan aynı hasta grubunun bir kısmında kemik turn
– overi artmakta iken diğer grup hastalarda
düşük turn-overli kemik hastalığı
gelişmektedir?.
İşte bu noktada 3. jenerasyon parathormon
kavramı gündeme getirilerek bu muamma
açıklanmaya çalışılmaktadır..
PTH düzeyinin saptanması :
iPTH (1-84 ) başlıca kupffer ve böbrek tubulus
hücrelerinde metabolize edilmekte ve sonuçta
pekçok PTH fragmanları açığa çıkmaktadır.
Dolaşımda esas olarak PTH un orta ( mid region )
ve karboksiterminal bölgeleri bulunur. Böbrek
yetmezliğinde bu metabolitler birikir. Bu
metabolitler RIA ile saptanır. 1. jenerasyon
PTH IA …1959 ile 1987 yılları arasında bu
fragmanlar saptanarak tanıda
yararlanılmıştır…Zamanla bu fragmanların 1.
jenerasyon PTH IA larda interferans yaptığı
anlaşıldı.
1987 yılında Scantibodies laboratuarı yeni
antikorlar imal etti. Böylece Nichols ilk olarak
1987 de IRMA ( immuno radyometrik assay) yöntemi
2. jenerasyon PTH assay başlatmış oldu.
Bu test de serbest PTH fragmanı interfere
ediyordu. Fakat 1992 de Dr Quarles bu 2.
jenerasyon intact PTH assay’in renal
osteodistrofi veya kemik turnoveri hakkında
ileri tahminlere yol açtığını yazdı.
Şekil –1 .
İPTH düzeyinin saptanması resmedilmiştir. Bu
çizimde Hem aktif PTH formu olan CAP (PTH 1-84)
hem de inaktif form olan CIP (PTH 7-84 )
fragmanının ayrım yapılmaksızın
değerlendirildiğine dikkat ediniz.
Bu konu ile ilgili önemli bazı bilimsel veriler
aşağıdadır:
‘’Renal osteodistrofide iPTH düzeyi yüksektir.
2. jenerasyon PTH assay ile saptanan PTH düzeyi
klinik bulgularla korelasyon gösterir. PTH nın
aşırı süpresyonu – D vitamini kullanımı ile –
adinamik kemik hastalığı ve vasküler
kalsifikasyona yol açar. D vitamini aşırı dozu
tehlikeli olup vasküler kalsifikasyona yol
açmaktadır.’’
Dr Quarles J Clın Endocrınılogy met 1992 75 :
145-150
Dializli hastalarda 1977 de yapılan bir
çalışmada vasküler kalsifikasyon % 2 oranında
görülürken 2000 de yapılan bir çalışmada bu
oran % 88 bulunmuştur Bu durum yüksek oranda
dializli hastalarda - % 90 olguda - D vitamini
kullanılması ile ilişkili olabilir ?...
Goodman WG et
all NEJM 2000 May 18; 342 : 20 1478-1483
1998 de 3. jenerasyon PTH assay saptanması ile
CAP ve CIP düzeyleri ölçülebilir hale gelmiştir.
CAP :
Cyclase activating peptıde; CAP parathormonun
1-84 fragmanlarını saptar.
Şekil-2
3. Jenerasyon parathormon düzeyi ölçümü
resmedilmiştir. Antikorun 1-84 formu
belirlediğine dikkat ediniz. Bu form CAP olarak
da adlandırılır.
3. Jenerasyon PTH ile ilgili önemli bazı
bilimsel çalışmaların önemli bazı tanımlamaları
aşağıda verilmektedir:
Yapılan bir çalışmada cerrahi ile taranan hafif
primer hiperparatiroit hastalarda 1. jenerasyon
mid PTH ile % 55 oranında doğru olarak
saptanırken 2. jenerasyon da bu oran % 72, 3.
jenerasyon formlarda ise % 96 oranında
saptanmıştır. Bu durum hiperkalsemide gereksiz
malignite araştırılmasını önler.
Dr
Bilezikian and silverberg 2000
Dialize giren hastalarda yüksek ve düşük
turnoverli kemik hastalığı olan KRY
hastalarında kalsiyumla uygulanan süpresyonu i
PTH göstermez.Oysa 3. jen CAP tayini ile
etkin süpresyon tayin edilebilmektedir.Bu durum
2. jenerasyon PTH tayininde CAP + CIP tayini
yapıldığından dolayı CIP süprese olmayan formu
temsil eden parametredir.
Dr
Goodman and salusky J End Met 1999 84;
11,4287-4290
1995 yılında Dr Qi ve arkadaşları yapmış
oldukları bir çalışmada 2. jenerasyon PTH düzeyi
yüksek olan iki olgudan birinde yüksek turn
overli diğerinde ise adinamik kemik hastalığı
ile uyumlu bulunmuştur.
Bu nasıl mümkün olabilir?.
Yapılan bir çalışmada ise paratiroidektomize
deneklerde PTH 1-84 verilmiş ve kalsiyum yanıtı
alınıyor.Oysa PTH 1-84 ve PTH 7-84 verilen
hastalarda ise kalsiyum düzeylerinde yükselme
olmadığı gözleniyor.Bu gözlem PTH 7-84 ün PTH
1-84 forma karşı skeletal resistansa yol
açtığını göstermiştir.
Başka bir çalışmada ise PTH 7-84 adinamik kemik
hastalığından sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Dr Slatopolsky ve
Malluche et all; Faugere MC, Bone Miner Res 2001
; sep 16 :1
Şekil 3-
Yüksek turn-overli kemik hastalığı olanlarda CAP
oranının yüksek olmasına ve adinamik kemik
hastalığı olanlarda ise CIP tipi PTH formu
düzeyinin daha yüksek olduğuna dikkat ediniz.
Buna göre parathormon 2. jenerasyon ölçüme göre
her iki hastada da CAP / CIP ayrımı
yapılmaksızın PTH düzeyi yüksektir; Oysa 3.
jenerasyon PTH ölçümünde CAP/CIP ayrımı mümkün
olabilmektedir.
Yüksek turnoverli
olgularda PTH 1-84 düzeyi artışı düşük turn
overli olguda ise PTH 7-84 düzeyinin arttığı ve
adinamik kemik oluşumuna yol açtığı teorik
olarak öngörülebilir.Bu teoriye göre CAP / CIP
oranı yüksek turn-overli olguda yüksek , düşük
turn overli olguda ise düşük olmalıdır.
Yapılan çalışmalarda kan kalsiyum değişiklikleri
parathormonu hem PTH 1-84 hem de PTH 7-84
sentezlemesi yönünde uyarır.Ancak bu formlar
birbirlerini antagonize etkiler.
2000 yılında
Malluche ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir
çalışmada kemiği etkileyen hiçbir ilaç
almayan 157 KRY hastasından kemik iliği
biopsileri sonucunda %52 yüksek %38 olgu ise
düşük turn overli saptandı. iPTH düzeyi <100 pg
/dl ise adinamik kemik hastalığının göstergesi,
100-500pg/dl arası ise nondiagnostik
sayılmıştır.
Bu çalışmanın sonucu ciddidir.Çünkü >200 pg /dl
nin üstünde olup D vitamini alan olgularda ciddi
vasküler kalsifikasyon riski mevcuttur.Çünkü
2.jenerasyon PTH ne 1-84 ne de 7-84 PTH düzeyi
hakkında bilgi verir. Ayrıca gereksiz yere D
vitamini verilmesine yol açar. Öyleyse CAP ve
CIP düzeyi tayini aynı zamanda uygun hastada D
vitamini verilmesini sağlamaktadır. İPTH düzeyi
uygun hasta ayrımını maalesef sağlamamaktadır.
Buna göre tedavide CAP ve CIP düzeyine göre
tedavi yaklaşımı konusundaki öneriler aşağıda
verilmektedir :
CAP / CIP oranı > 1
ve CAP düzeyi > 100 pg /dl ise D vitamini
verilmelidir.
CAP düzeyi <100 pg/ dl ya da oran <1 ise D
vitamini verilmemelidir (Dr Malluche nin
çalışmalarına göre)
Vitamin D tedavisi alan hastalarda aylık
-
CAP (PTH 1-84) düzeyi-high turnover
-
CIP (PTH 7-84) düzeyi – low turnover
-
CAP / CIP oranı
-
i PTH
-
Kalsiyum, fosfor ve kemik markerleri düzeyleri
takip edilmelidir
Sonuç olarak
PTH artışında aktif ve pasif formlar vardır.
Kalsiyum dengesinde ve kemik metabolizmasında
aktif form etkilidir. Aktif form artışı (CAP)
kemik yüksek turn-overi, inaktif (CIP) kemikte
düşük turno veri açıklamaktadır. Bu ayrım 2.
jenerasyon iPTH ölçümü ile sağlanamaz.
