Romatoid artrit (RA)
etiolojisi bilinmeyen, daha çok sinovyal
eklemleri tutan ve eklem çevresinde progresif
yıkım ile seyreden kronik, inflamatuar sistemik
bir hastalıktır. Romatoit artrit inflamatuar
eklem hastalıklarının başında gelen otoimmun
eklem hastalıklarından biridir. Hastalığın
etyoloji kesin olarak bilinmemekle birlikte bazı
risk faktörleri ile önemli birlikteliği
saptanmıştır. HLA DR4 ve HLA DR1 ile ilişkisinin
yanı sıra infeksiyon, kömür maruziyeti (kaplan
sendromu), sigara ve oral kontraseptiflerle
ilişkisi bildirilmektedir.
Romatoit artritin karakteristik bulguları
dikkate aşağıda belirtilen tanı kriterleri
hastalığın temel özelliklerini de
vurgulamaktadır:
Romatoid Artrit Sınıflandırma Kriterleri
(American College of Rheumatology, 1987) :
1. Bir saatten uzun süren sabah katılığı
2. 3 veya daha fazla eklemde artrit
3. Metakarpofalangial ve proksimal interfalangial
eklemlerde artrit
4. Simetrik eklem tutulumu
5. Deri altı romatoid nodüller
6. RA için tipik radyolojik değişiklikler
7. Romatoid Faktör pozitifliği
Tanı:
RA tanısı için 7 sınıflandırma kriterinden en az
4’ünün varlığı gereklidir.
Bu tanı kriterleri arasında temelde klinik
bulgular dikkate alınmaktadır. Laboratuar
bulgularından ise yalnızca RF pozitifliği
tanı kriterleri arasında yer aldığı dikkate
değerdir. RA şüphesi olan vakalarda şimdiye
kadar en yaygın kullanılan test Romatoid
Faktördür (RF). Romatoid faktör (RF) Ig
G molekülünün Fc kısmındaki antijenik bölgelere
karşı oluşan otoantikorlardır ve romatoid
artritli hastaların serumlarında %60-80 gibi
yüksek oranda bulunur. Ancak % 20 olguda
saptanamaz ve bu olgular seronegatif RA olarak
tanımlanmaktadır. RF, RA için sensitif fakat
spesifik olmayan bir parametredir. RF, RA
yanısıra, %3-5 oranında sağlıklı kişilerde,
çeşitli infeksiyonlarda ve diğer otoimmun
hastalıklarda da sıklıkla yüksek serum düzeyleri
saptanmaktadır. Bu nedenle tanısal değeri
düşüktür. Bu nedenle bu tanısal yönelim romatoit
artritin tanısında esas olanın klinik bulgular
olduğunu vurgulamaktadır.
RF, Amerikan Romatizma Birliği (ACR) tarafından
belirlenen tanı kriterlerinden biri olarak kabul
edilmesine rağmen, diğer romatizmal
hastalıklarda (sistemik lupus eritematozus,
skleroderma, miks bağ dokusu hastalığı
polimyozit vb.), sarkoidozda, enfeksiyonların
seyrinde, kronik karaciğer ve akciğer
hastalığında, tüberkülozda, subakut bakteriyel
endokarditte, kronik viral ve paraziter
hastalıklarda, neoplazmalarda ve miks esansiyel
kriyoglobülinemide de pozitif bulunabilmektedir.
Bu noktada alternatif laboratuar tetkikleri ile
tanıya yönelimle ilgili çalışmaların önem
kazandığı anlaşılmaktadır. Anti- CCP bu konuda
önemli bir açılım sağlamıştır.
Romatoid artritte RF 'den ayrı olarak başka
otoantikorlarda araştırma aşamasındadır.
Bunlar arasında antiperinükleer faktör (APF),
antikeratin antikor (AKA) ve anti-fillagrin
antikoru sayılabilir. Bu otoantikorlar,
içerisinde aminoasitlerden sitrülin içeren
antijenik yapıları bağlarlar. Sitrülin
rezidülerinin RA otoantikorları tarafından
tanınan antijenik determinantların temel
kısımları olduğu gösterilmiştir. Son yıllarda
RA'li hastalarda bu otoantikorların dışında,
Anti- CCP (cyclic citrullinated peptide) da
sıklıkla ölçülmektedir. Siklik sitrulin
içeren peptide (CCP) karşı oluşan bu antikorlar,
RA için yeni ve oldukça spesifik bir markerdir
RA’de Oluşan Otoantikorlar
Non-Spesifik Otoantikorlar
• Romatoid Faktör
• RA33/A2-hnRNP
• Calpastatin
• ANA
• Kollajen tip II
• Fibronektin
• Kardiolipin
• ANCA
Spesifik Otoantikorlar
• Heavy Chain Binding Protein (p68)
• Sa protein
• Glukoz-6-fosfat izomeraz
• Citrulline içeren proteinler
Anti-Perinükleer Faktör
Anti-Keratin
Antikor
Anti-Filaggrin
Anti-CCP (Cyclic citrullinated
peptide)
Citrulline, arginin artıklarının
posttranslasyonel enzimatik değişikliği ile
oluşan ve filaggrin molekülünde yer alan bir
aminoasittir. Filaggrin profilaggrinden
sentezlenir ve filamentleri agrege eden protein
anlamında olup, epitelyal hücrelerde iskelet
yapılarının organizasyonunda yer alır . İnsan
yanak mukozasının keratohiyalin granüllerinde
bulunan profilaggrin, hücre farklılaşması
esnasında proteolitik olarak çeşitli filaggrin
alt yapılarına ayrılır. Bu esnada protein
defosforile olur ve bazı arginin artıkları
peptidylarginine deiminase enzimi ile
citrullin’e dönüşür.
Citrulline otoantikorları RA için çok spesifik
antikorlardır. %97 spesifite, % 80 sensitiviteye
sahiptirler. RF ile birlikte kullanıldığı zaman
spesifiklik %99.6’e ulaşır ve RA ile diğer
romatizmal hastalıkların ayırıcı tanısında
kullanılabilir. Anti- CCP özgüllüğünü sağlayan
faktörün anti-CCP pozitif RA’lı hastalardan
alınan sinovyal sıvıdaki B lenfositlerin spontan
olarak anti-CCP antikorlarını salgılamaları
olduğu öngörülmektedir. Periferik matür B
lenfositler veya anti-CCP negatif RA’lı
olgularda anti CCP antikorlarının spontan
salınımı gözlenmez.
Anti-CCP antikorlarının RA erken tanısında da
önemi büyüktür.
Hastaların % 79’unda hastalığın erken aşamasında
serum düzeylerinin yükseldiği tespit edilmiştir.
RA için erken tanı, tedavi stratejisinin
belirlenmesi ve tedavide kullanılan agresif
farmakolojik ilaçlardan uzak durulması açısından
çok önemlidir. Erken tedavi ile eklem hasarı
geciktirilebilir ve hastalığın doğal seyri
düzeltilebilir. Anti-CCP antikorlar
hastalığın ne şekilde ilerleyeceğini tahmin
etmede de önemlidir. Anti-CCP antikorları
pozitif olan hastalarda, negatif olanlara göre
eklem hasarı (radyolojik olarak tespit
edilebilen) daha sıklıkla ortaya çıkmaktadır.
Anti-CCP’nin diğer parametrelere göre analiz
kolaylığı avantajı vardır. İmmunofloresans
metoduna bağlı teknik zorluklar anti-CCP için
ELISA yöntemi ile aşılmıştır.
Anti-CCP antikorları, duyarlılığı hafif düşük
olmasına rağmen RA’de çok erken evrede serumda
saptanabilmektedir. Bu otoantikorlar, RA için
prognoz takibinde kullanılabilecek iyi bir
parametre olarak gözükmektedir. Anti-CCP
antikorları erozif ve erozif olmayan RA ayırıcı
tanısında çok güçlü bir parametredir. RA’de
anti-CCP, RF ile birlikte bakıldığında prognoz
takibi açısından çok daha etkili olabilir.
Anti-CCP pozitif olan RA’li olgularda radyolojik
olarak eklem hasarı , negatif olanlara göre daha
belirgindir. Bu, anti-CCP antikorlarının
prognoz açısından önemli olduğunu
göstermektedir. Bu antikorların belirli
aralıklarla tayini klinik takipte faydalı
olabilir.
RA’li olgularda yapılan bir çalışmada anti- CCP
ve IgM-RF parametreleri karşılaştırılmıştır. IgM-RF’nin
anti-CCP’ye göre daha duyarlı (%62) fakat daha
az özgül(%84) bir test olduğu görülmüştür. Bu
hastalarda anti-CCP ve IgM-RF beraber
bakıldığında, tek başına anti-CCP’ye göre
özgüllüğün %98’den %99.6’ya yükseldiği
görülmüştür. Anti-CCP reaktivitesi ile erken
evredeki artrit arasında anlamlı bir korelasyon
saptanmıştır.
Yukarıda belirtilen özellikleri
dikkate alındığında anti-CCP antikoru tanısı
klinik verilerle elde edilen RA tanısında önemli
laboratuar parametresi olduğu görülmektedir.
Aslında RA tanısında RF’den daha fazla tanı
kriteri olmayı hak ettiği ifade edilebilir. Bu
durumda RA tanı kriterleri arasında RF olarak
değil de ‘serolojik bulgular’ olarak ayrı
bir kriter başlığı açılması ve burada RF, anti-CCP
ve daha sonraları klinik uygulamada değer
kazanacak diğer bulguların eklenmesinin daha
uygun olacağı önerilebilir. .
Özetle,
- Anti- CCP antikorları erken romatoit artrit
tanısında RF’den daha yararlıdır.
- Eklem erozyonu ile korelasyon göstermektedir.
Bu da tedaviye agresif yaklaşım konusunda fikir
verir.
2. Mottonen T, Hannonen P, Korpela M, Nissila M,
Kautiainen H, Ilonen J, et al. Delay to
institution of therapy and induction of
remission using single- drug or combination-disease-modifying
antirheumatic drug therapy in early rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:894–8.
3. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ,
Fries JF, Cooper NS, et al. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for
the classification of rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 1988;31:315–24.
4. O’Dell JR. Treating rheumatoid arthritis
early: a window of opportunity? Arthritis Rheum
2002;46:283–5.
5. Rose HM, Ragan C, Pearce E, Lipman MO.
Differential agglutination of normal and
sensitized sheep erythrocytes by sera of
patients with rheumatoid arthritis. Proc Soc Exp
Biol Med 1949;68:1–6.
7. Saraux A, Berthelot JM, Chales G, Le Henaff
C, Mary JY, Thorel V, et al. Value of laboratory
tests in early prediction of rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2002;47:155–65.
8. Bas S, Perneger TV, Kunzle E, Vischer TL.
Comparative study of different
enzyme immunoassays for measurement of IgM and
IgA rheumatoid factors. Ann Rheum Dis
2002;61:505–10.
9. Bizzaro N, Mazzanti G, Tonutti E, Villalta D,
Tozzoli R. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline
antibody assay for rheumatoid arthritis. Clin
Chem 200147:1089–93.
10. Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, van
den Hoogen FH, Hazes JM,
Breedveld FC, et al. The diagnostic properties
of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a
cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum
2000;43:155–63.
11. Mikkelsen WM, Dodge HJ, Duff IF, Kato H.
Estimates of the prevalence
of rheumatic diseases in the population of
Tecumseh, Michigan, 1959–1960. J Chronic Dis
1967;20:351–69.
12. Bartfeld H. Incidence and significance of
seropositive tests for rheumatoid factor in non-rheumatoid
disease. Ann Intern Med 1960;52:1059–66.
13. Meltzer M, Franklin EC, Elias K, McCluskey
RT, Cooper N. Cryoglobulinemia—a clinical and
laboratory study. Am J Med 1966;40:837–56.
14. Shmerling RH, Delbanco TL. The rheumatoid
factor: an analysis of
