GÜNCEL BİLGİLER – 2

3. JENERASYON PARATHORMON

Bu yazıda ‘neden iPTH düzeyi yüksek olan kronik böbrek yetmezlikli hastaların bir kısmında yüksek turn-overli kemik hastalığı gelişirken, diğer bir kısım hastalarda ise düşük turnoverli kemik hastalığı görülmektedi?’ sorusunun yanıtını arayacağız.

Parathormon kalsiyum metabolizması

Kalsiyum başta kemiğin mineralizasyonu, koagulasyon kaskadının düzenlenmesi ve membranda stabiliteyi sağlaması açısından vucut için oldukça önemli fonksiyonlar üstlenmektedir.

Kalsiyumun % 98 i kemiklerde bulunur. Ekstraselüler sıvıdaki kalsiyum ise 8.8-10.4 mg / dl oranındadır.

Plazma kalsiyumu % 50 oranında iyonize, % 40 plazma proteinlerine bağlı, % 10 oranında sitrat veya fosfatlarla kompleks oluşturur. Hücresel fonksiyonları serbest fraksiyon düzenler ve parathormonun sıkı kontrolü altındadır. Serbest formda kalsiyum düzeyi : 4.8 mg / dl dir.

Kalsiyumun önemli fonksiyonları :

Kalsiyum düzeyi albümin ile korelasyon gösterir; 4 gr albüminin altında her 1 gr azaldığında ölçülen kalsiyum düzeyine 0.8 mg / dl eklenir. Asidoz varlığında iyonize kalsiyum artar. Alkaloz varlığında ise iyonize kalsiyum azalır. Özellikle klinik olarak taşipneye bağlı respiratuar alkalozda belirginleşir. Kalsiyum büyük oranda proksimal intestinal sistemde – en fazla duodenumda – absorbe edilir.

Glomerule gelen kalsiyumun (6-10 gr/ gün) %60 ı proksimal tubulden, % 25 oranında henleden ; geri kalan ise distal tubulden gerçekleşir

İyonize kalsiyumdaki 0.1 mg lık oynamalar dahi derhal PTH tarafından algılanarak PTH’ u distal tubul düzeyinde etkileyerek dakikalar içinde yeni denge kurulur.

Oysa 1,25- (OH )2 D3 üzerinden gerçekleşen kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesi 24- 48 saat içinde gerçekleşir.

Kalsiyum dengesinde rol alan hormonlar aşağıdaki verilmektedir:

Yukarıdaki hormonlar arasında yer alan parathormonu bu yazıda ele alacağız ve kemik metabolizmasındaki rolünü değerlendireceğiz.

Parathormon ve kronik böbrek yetmezliği

Kemik metabolizması ve parathormon ilişkisi en belirgin olarak kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda ele alınmakta ve klinik değerlendirmede tedavi edilmesi bakımından dikkatleri üzerine çekmektedir.

Kronik renal yetmezlikte GFR % 30 un altına indiğinde nefronlar yeterince fosfor atımını sağlayamayacaktır. Sonuçta fosfor retansiyonu gelişir. GFR < % 25 in altına indiğinde ise böbrekte sentezlenmekte olan 1-25- (OH)2 D3 azalmaya başlar. Bu evrede hipokalsemi ve hiperfosfatemi meydana gelir.

Kronik renal yetmezlikte hipokalsemi ve hiperfosfatemi parathormon düzeyini arttırır. Bu durum sekonder hiperparatiroidizm olarak da adlandırılır. Bu durumda artan parathormon kemik üzerinde iki temel etkiye yol açmaktadır:

Yüksek ve düşük turn-overli kemik hastalığı.

1)Yüksek turn-overli kemik hastalığı

Sekonder hiperparatiroidizm sonucu gelişir Hem osteoblastik hem de osteoklastik aktivite artışı sözkonusudur. Kemik dokunun yerini fibrozis ve kist formasyonu alır – brown tümörü, renal osteodistrofi meydana gelir. Renal osteodistrofiyi başlatan fosfor retansiyonudur ve kısmen hipokalsemidir.

2) Düşük turnoverli kemik hastalığı

Osteomalazik kemik hastalığı

Kalsiyum ve fosfor emilimi defekti ve D vitamini yetersizliği sonucu mineralizasyon defektidir. Kemik ağrıları ve spontan kırıklar sıktır.

Adinamik kemik hastalığı

Klinik osteomalazik kemik hastalığına benzer ; Bu patolojinin temel nedeni kemikte aluminyum birikimi olduğu vurgulanmaktadır.

Üremik kemik hastalığında tedavide fosfor bağlayıcı ajanlar kullanılır : AL (OH ) 2 ve Ca karbonat ve Ca asetat . Ayrıca tedavide PTH u baskılaması ve yetersiz sentezlenmesi nedeniyle D vitamini verilmelidir.

Burada şu soruyu sormak gerekmektedir: Neden parathormon yüksek olmasına rağmen kronik böbrek yetmezliği olan aynı hasta grubunun bir kısmında kemik turn – overi artmakta iken diğer grup hastalarda düşük turn-overli kemik hastalığı gelişmektedir?.

İşte bu noktada 3. jenerasyon parathormon kavramı gündeme getirilerek bu muamma açıklanmaya çalışılmaktadır..

PTH düzeyinin saptanması :

iPTH (1-84 ) başlıca kupffer ve böbrek tubulus hücrelerinde metabolize edilmekte ve sonuçta pekçok PTH fragmanları açığa çıkmaktadır.

Dolaşımda esas olarak PTH un orta ( mid region ) ve karboksiterminal bölgeleri bulunur. Böbrek yetmezliğinde bu metabolitler birikir. Bu metabolitler RIA ile saptanır. 1. jenerasyon PTH IA …1959 ile 1987 yılları arasında bu fragmanlar saptanarak tanıda yararlanılmıştır…Zamanla bu fragmanların 1. jenerasyon PTH IA larda interferans yaptığı anlaşıldı.

1987 yılında Scantibodies laboratuarı yeni antikorlar imal etti. Böylece Nichols ilk olarak 1987 de IRMA ( immuno radyometrik assay) yöntemi 2. jenerasyon PTH assay başlatmış oldu. Bu test de serbest PTH fragmanı interfere ediyordu. Fakat 1992 de Dr Quarles bu 2. jenerasyon intact PTH assay’in renal osteodistrofi veya kemik turnoveri hakkında ileri tahminlere yol açtığını yazdı.

Şekil –1 . İPTH düzeyinin saptanması resmedilmiştir. Bu çizimde Hem aktif PTH formu olan CAP (PTH 1-84) hem de inaktif form olan CIP (PTH 7-84 ) fragmanının ayrım yapılmaksızın değerlendirildiğine dikkat ediniz.

Bu konu ile ilgili önemli bazı bilimsel veriler aşağıdadır:

►”Renal osteodistrofide iPTH düzeyi yüksektir. 2. jenerasyon PTH assay ile saptanan PTH düzeyi klinik bulgularla korelasyon gösterir. PTH nın aşırı süpresyonu – D vitamini kullanımı ile – adinamik kemik hastalığı ve vasküler kalsifikasyona yol açar. D vitamini aşırı dozu tehlikeli olup vasküler kalsifikasyona yol açmaktadır.”

Dr Quarles J Clın Endocrınılogy met 1992 75 : 145-150

►Dializli hastalarda 1977 de yapılan bir çalışmada vasküler kalsifikasyon % 2 oranında görülürken 2000 de yapılan bir çalışmada bu oran % 88 bulunmuştur Bu durum yüksek oranda dializli hastalarda – % 90 olguda – D vitamini kullanılması ile ilişkili olabilir ?…

Goodman WG et all NEJM 2000 May 18; 342 : 20 1478-1483

1998 de 3. jenerasyon PTH assay saptanması ile CAP ve CIP düzeyleri ölçülebilir hale gelmiştir.

►CAP : Cyclase activating peptıde; CAP parathormonun 1-84 fragmanlarını saptar.
►CIP : cyclase ınhıbıtor peptıde ; CIP parathormonun 7-84 fragmanlarını içeren parathormon formudur.

Şekil-2 3. Jenerasyon parathormon düzeyi ölçümü resmedilmiştir. Antikorun 1-84 formu belirlediğine dikkat ediniz. Bu form CAP olarak da adlandırılır.

3. Jenerasyon PTH ile ilgili önemli bazı bilimsel çalışmaların önemli bazı tanımlamaları aşağıda verilmektedir:

►Yapılan bir çalışmada cerrahi ile taranan hafif primer hiperparatiroit hastalarda 1. jenerasyon mid PTH ile % 55 oranında doğru olarak saptanırken 2. jenerasyon da bu oran % 72, 3. jenerasyon formlarda ise % 96 oranında saptanmıştır. Bu durum hiperkalsemide gereksiz malignite araştırılmasını önler.

Dr Bilezikian and silverberg 2000

►Dialize giren hastalarda yüksek ve düşük turnoverli kemik hastalığı olan KRY hastalarında kalsiyumla uygulanan süpresyonu i PTH göstermez.Oysa 3. jen CAP tayini ile etkin süpresyon tayin edilebilmektedir.Bu durum 2. jenerasyon PTH tayininde CAP + CIP tayini yapıldığından dolayı CIP süprese olmayan formu temsil eden parametredir.

Dr Goodman and salusky J End Met 1999 84; 11,4287-4290

1995 yılında Dr Qi ve arkadaşları yapmış oldukları bir çalışmada 2. jenerasyon PTH düzeyi yüksek olan iki olgudan birinde yüksek turn overli diğerinde ise adinamik kemik hastalığı ile uyumlu bulunmuştur.

Bu nasıl mümkün olabilir?.

►Yapılan bir çalışmada ise paratiroidektomize deneklerde PTH 1-84 verilmiş ve kalsiyum yanıtı alınıyor.Oysa PTH 1-84 ve PTH 7-84 verilen hastalarda ise kalsiyum düzeylerinde yükselme olmadığı gözleniyor.Bu gözlem PTH 7-84 ün PTH 1-84 forma karşı skeletal resistansa yol açtığını göstermiştir.

►Başka bir çalışmada ise PTH 7-84 adinamik kemik hastalığından sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Dr Slatopolsky ve Malluche et all; Faugere MC, Bone Miner Res 2001 ; sep 16 :1

Şekil 3- Yüksek turn-overli kemik hastalığı olanlarda CAP oranının yüksek olmasına ve adinamik kemik hastalığı olanlarda ise CIP tipi PTH formu düzeyinin daha yüksek olduğuna dikkat ediniz. Buna göre parathormon 2. jenerasyon ölçüme göre her iki hastada da CAP / CIP ayrımı yapılmaksızın PTH düzeyi yüksektir; Oysa 3. jenerasyon PTH ölçümünde CAP/CIP ayrımı mümkün olabilmektedir.

Yüksek turnoverli olgularda PTH 1-84 düzeyi artışı düşük turn overli olguda ise PTH 7-84 düzeyinin arttığı ve adinamik kemik oluşumuna yol açtığı teorik olarak öngörülebilir.Bu teoriye göre CAP / CIP oranı yüksek turn-overli olguda yüksek , düşük turn overli olguda ise düşük olmalıdır.

Yapılan çalışmalarda kan kalsiyum değişiklikleri parathormonu hem PTH 1-84 hem de PTH 7-84 sentezlemesi yönünde uyarır.Ancak bu formlar birbirlerini antagonize etkiler.

2000 yılında Malluche ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada kemiği etkileyen hiçbir ilaç almayan 157 KRY hastasından kemik iliği biopsileri sonucunda %52 yüksek %38 olgu ise düşük turn overli saptandı. iPTH düzeyi <100 pg /dl ise adinamik kemik hastalığının göstergesi, 100-500pg/dl arası ise nondiagnostik sayılmıştır.

Bu çalışmanın sonucu ciddidir.Çünkü >200 pg /dl nin üstünde olup D vitamini alan olgularda ciddi vasküler kalsifikasyon riski mevcuttur.Çünkü 2.jenerasyon PTH ne 1-84 ne de 7-84 PTH düzeyi hakkında bilgi verir. Ayrıca gereksiz yere D vitamini verilmesine yol açar. Öyleyse CAP ve CIP düzeyi tayini aynı zamanda uygun hastada D vitamini verilmesini sağlamaktadır. İPTH düzeyi uygun hasta ayrımını maalesef sağlamamaktadır.

Buna göre tedavide CAP ve CIP düzeyine göre tedavi yaklaşımı konusundaki öneriler aşağıda verilmektedir :

– CAP (PTH 1-84) düzeyi-high turnover

– CIP (PTH 7-84) düzeyi – low turnover

– CAP / CIP oranı

– i PTH

– Kalsiyum, fosfor ve kemik markerleri düzeyleri takip edilmelidir

Sonuç olarak PTH artışında aktif ve pasif formlar vardır. Kalsiyum dengesinde ve kemik metabolizmasında aktif form etkilidir. Aktif form artışı (CAP) kemik yüksek turn-overi, inaktif (CIP) kemikte düşük turno veri açıklamaktadır. Bu ayrım 2. jenerasyon iPTH ölçümü ile sağlanamaz.

Dr. Mehmet Sait BUĞDAC
www.mehmetsaitbugdaci.com

Bu yazı 9184 defa okundu.

Yazarın diğer yazıları :
Yazarın tüm yazıları... Güncel Bilgiler - 2 Ertelenen TUS Sınavı Hakkında Bu TUS Olmadı Diyenlere Monoklonal Antikorlar Güncel Bilgiler - 4 Günler Bilgiler- 3 Güncel Bilgiler - 1 Başarı